Llegamos así hasta el año 1679, cuando se declara una gravísima epidemia de peste en parte del Levante y de Andalucía, incluida Granada, donde la enfermedad se cobró gran número de víctimas; los habitantes de la ciudad recurren a la intercesión del Santo Cristo, ante lo cual la Comunidad de Padres Agustinos y el Cabildo de la Ciudad acuerdan sacar en procesión de rogativa la Venerada Imagen, lo que se verificó el 5 de agosto de1679. Como a partir de esa fecha empezó a remitir ostensiblemente la epidemia, desapareciendo totalmente en breves días, el Ayuntamiento de Granada, en nombre de todos los habitantes de la ciudad, hizo Voto Solemne de tributar anualmente Acción de Gracias ante la Soberana Efigie del Santísimo Cristo de San Agustín, Voto que se renovaría a perpetuidad todos los años el día 8 de agosto (en la actualidad se verifica el 14 de septiembre, festividad de la Exaltación de la Santa Cruz).
Un año más tarde de estos acontecimientos, el día 6 de agosto de 1680, festividad de la Gloriosa Transfiguración de Nuestro Señor Jesucristo, se funda la Hermandad del Santo Crucifijo –ya convertido éste en Sagrado Protector de la Ciudad de Granada- en el Convento de San Agustín, siendo aprobadas sus primeras constituciones el 29 de abril de 1681 por el Ilmo. Sr. Fray Alonso Bernardo de los Ríos, Arzobispo de Granada. Se imprimieron en 1762 y fueron renovadas con fecha de 5 de septiembre de 1842, surgiendo nuevas remodelaciones en 1890 y 1902.
La Hermandad, en un principio se organizó en una forma muy particular, puesto que a ella sólo podían pertenecer setenta y dos hermanos, en recuerdo de los Apóstoles y Discípulos de Jesús, hermanos que debían ser caballeros de probada nobleza, así como eclesiásticos. Hasta 1816 la mujeres no podía pertenecer a la corporación, siendo en este año cuando se crea la Asociación de Señoras del Santo Crucifijo, agregándose a la Ilustre Hermandad de caballeros nobles, organigrama de la Hermandad que perduró hasta finales del siglo XIX (1899), fecha en que se unifican las dos ramas de la misma.
